靶向性、非细胞毒抗肿瘤药物的I期临床试验设计

I期临床试验的主要目的是确定一种新化合物的最大耐受剂量(maximux tolerated dose, MTD)。为明确mD，观察终点往往是受试者是否出现剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)。传统的I期试验设计采用改良的Fibonacci法．以寻找到MTD或高于MTD的首个剂量为终点。随着新靶点、非细胞毒抗肿瘤药物的出现，对传统I期牺床试验的设计理念提出了新的挑战。由于这些化合物的抗肿瘤效果以抑瘤作用为主(如抑制肿瘤生长或预防转移)，而细胞毒作用不甚突出，因此，在考察疗教时需结合评价肿瘤活性的指标而非单纯以肿瘤大小来判断。另外，由于不同于细胞毒药物的作用机理和潜在抑瘤活性．这些化合物也往往没有明显的内脏器官毒性啪。所以。在I期试验中，在毒性可耐受的前提下．确定这类型化合物的一个最大生物反应剂量会更加合适一些。也有部分学者提出用药代动力学指标作为观察终点．但前提是，必须有确切的临床前资料或实验证明其药代动力学和药教学之间存在着某种联系。近年来，新靶点、非细胞毒药物层出不穷．许多临床试验专家和统计学家。嘟对该类化合物的I期临床试验设计提出了许多探讨和建议．但终究没有一套公认的设计方莹可适用于所有的靶向药物。我们归纳总结了近年来加项的临床研究．分别从靶向、非细胞毒药物的类别，作用靶点，I期枯床试验初始；f6量的选择，剂量爬升方式．Ⅱ期推荐荆量的确定和作用效应的衡量指标等方面进行分析。为该类化台物的牺床试验设计提供参考。

1、材料和方法
我们将。非细胞毒”抗肿瘤化合物定义为：作用靶点位于细胞或胞外，不同于传统。细胞毒”药物(如作用于DNA．徽管或细胞分裂结构等)的化台物。根据这些化合物的化学结构、类别和作用靶点进行归纳。（待续）